前言
葡萄柚 ( Citrus Panadisi Macfad ) 是一种芸香科 ( Rutaceae ) 柑桔属 ( Citrus ) 的水果，原产于远东及中东，直到 17 世纪，其种子才被水手散布到西印度群岛，并被大量种植。 1823 年，在 Florida 其果实被加工并以商品进行贩售。 葡葡柚汁富含维他命 A 及 C、矿物质 ( 钙、镁及钾等 ) 及膳食纤维，是一种不错的食物补充品。
1989 年 Bailey 等人 1-2 进行酒精 ( 使用葡葡柚汁当矫味剂 ) 对 felodipine 药理作用影响之研究，结果发现实验组 ( 同时服用酒精及 felodipine )，出现低血压及心跳加快的机率及强度，明显大于对照组，近一步的研究才发现，葡葡柚汁会明显增加 felodipine 的药理作用。
葡萄柚汁的生理作用
㈠ 抑制小肠中 CYP3A4 ( cytochrome P 3A4 ) 2-3 的活性
CYP ( cytochrome P ) 是一群存在人体内的酵素，可以将药物氧化成较水溶性的物质，以促进药物的排除。 目前，约有超过 50% 的口服药，在人体内会受到 CYP3A4 的氧化代谢。
而葡萄柚汁会抑制及破坏小肠内 CYP3A4 的活性，减少药物在肠壁被 CYP3A4 破坏，降低药物之 first pass effect ( 首渡效应 )，因而可以增加药物之 bioavailability ( 生体可用率 )、血中浓度及 AUC。 不过，除非是长期大量饮用，否则葡萄柚汁对肝脏 CYP3A4 的活性影响不大，所以并不会明显影响口服药物的分布及半衰期 ( half-life )，另外，对注射投与的药物，亦不会影响其药物动力学。
㈡ 抑制 P-glycoprotein （ P-gp ） 3-5 的作用
P-gp 是一种存在于小肠、肝脏及肾小管的醣蛋白，可藉由 ATP 的参与，将物质或药物从细胞内排出细胞外。 目前推论，P-gp 跟体内的内生性物质的释放及化疗药物抗药性的产生有关。
高浓度之葡萄柚汁会抑制小肠中 P-gp 的活性，减少P-gp将已吸收之药物 ( 例：digoxin、loperamide 等 ) 排回肠腔中，因而增加药物之吸收；反之，低浓度之葡萄柚汁则会增加小肠中 P-gp 的活性。
㈢ 抑制 organic anion transporting polypeptides ( OATP ) 4-5 的作用
OATP 存在于肠道中，与特定之药物 ( 例：digoxin、fexofenadine 等 ) 的吸收有关。 而葡萄柚汁会抑制小肠中 OATP 的活性，减少特定药物之吸收。
㈣ 减缓胃的排空 3，7
葡萄柚汁会减慢胃的排空，延迟药物之吸收。 目前推论，造成胃排空减慢的原因，可能跟葡萄柚汁的低 PH 值及高渗透压有关。
㈤ 其它
葡萄柚汁亦会抑制肠道 CYP1B18 及 flavin-containing monooxygenase 的活性，因而可能有抗癌作用及抑制 caffeine 的代谢。
葡萄柚汁之活性成分
目前被确认的活性成分是 6′， 7′ -dihydroxybergamottin ( DHB ) 及 bergamottin，两者皆是属于 furanocoumarins 类。 另外其它成份 paradisin-A、bergapten、epoxybergamotin、GF-1-6、GF-1-11 及 GF-1-42 则需更多人体试验来佐证。 至于含量最多的 flavonoids ( naringin 及 naringenin )，经人体实验证实并不具有抑制作用。 除了上述的成分外，学者们认为仍尚有其它未知之活性成分尚未被发现。
一般服用葡萄柚汁后，DHB 因低脂溶性的原因，会在 30 分钟内产生最大的抑制作用；反之，bergamottin 则因脂溶性较高的关系，会较慢才产生抑制作用。
剂量与抑制作用的关系
根据 David J. Greenblatt 等人的研究显示，服用 1 杯 ( 250毫升 ) 葡萄柚汁即会对肠道的酵素产生最大的抑制作用，而且此种抑制作用最多可长达 3 天；这些受抑制之酵素活性，需至少停止饮用葡萄柚汁 3 天，才能完全恢复其活性，其恢复之半衰期 ( T1/2 ) 约为 23-24 小时 。
常见产生交互作用的药物
⑴ 钙离子通道阻断剂
Felodipine ( dihydropyridine 类 ) 是第一个被发现会与葡萄柚汁产生交互作用的药物。 根据 2000 年 Dresser 等人的研究显示葡萄柚汁会增加 felodipine 的 AUC 及血中浓度达 300% 至 400% ；其它同类的 nisoldipine、nicardipine、nitrendipine、pranidipine及nimodipine，根据 Takanaga、Uno 及 Hashimoto 等人的研究显示亦具有相同之交互作用。 而根据 2000 年 Vincent 等人的研究，nifedipine 及 amlodipine 因具有较高之生体可用率，故交互作用较不明显。 至于，verapamil 及 diltiazem 虽属于 nondihydropyridine 类，但亦会与葡萄柚汁产生交互作用。
⑵ 中枢神经抑制剂
根据 1998 年 Ozdemir 等人的研究显示，饮用一杯正常浓度之葡萄柚汁，会增加 diazepam 的 AUC 达 3 倍；同样的剂量下 Hukkinen 及 Lilja 等人的研究发现，也会增加 triazolam 及 midazolam 的 AUC 50%，但若持续饮用则 AUC 会增加达 150%。 不过，根据 2000 年 Yasui 等人的研究，葡萄柚汁并不会明显改变 alprazolam 的药物动力学参数，推测可能与其高生体可用率有关。 其它如 carbamazepine、buspirone、sertralin 等，都有与葡萄柚汁产生交互作用之报告。
⑶ Statins 类降血脂剂
1999 年 Ubeaud 等人体外研究发现，naringenin 可以抑制 simvastatin 的代谢；另外，1998 年 Lilja 等人研究发现，每天饮用 3 次 200 毫升 2 倍强度之浓缩葡萄柚汁，连续 3 天后再服用 simvastatin，则 simvastatin 及 simvastatin acid 的 AUC 会增加达 16 及 7 倍；1998 年 Kantola 等人的研究发现，在同样地条件下，lovastatin 及 lovastatin acid 的 AUC 则会增加达 15 及 5 倍， atorvastatin 的 AUC 会增加达 2.5 倍，但 pravastatin 则无明显变化。
⑷ Cyclosporine
Cyclosporine 会被小肠壁及肝脏的 CYP3A4 所代谢，而且也对 P-gp 具有高度亲和性。 1995 年 Ducharme 等人之研究发现，葡萄柚汁会增加 cyclosporine 的 AUC 超过 60%，但对于注射投与之 cyclosporine 则无明显作用。 由于 cyclosporine 是一种治疗浓度范围很窄的药物，所以并用葡萄柚汁可能会产生中枢神经毒性、肾毒性及高血压等副作用。
⑸ Saquinavir
是一种蛋白酶抑制剂，口服投与后会被小肠的 CYP3A4 所代谢，所以具有较低之生体可用率。 1998 年 Kupferachmidt 等人之研究发现，葡萄柚汁会增加 saquinavir 的生体可用率，但对于注射投与之 saquinavir 则无明显作用。 至于其它的蛋白酶抑制剂，因为具有较高之生体可用率，故较不受葡萄柚汁的影响。
⑹ Sildenafil
2002 年 Jetter 等人的研究发现，饮用 250 毫升葡萄柚汁后 1 小时再服用 sildenafil，则 sildenafil 的生体可用率会增加 23%；2001 年 Lee 及 Min 则发现，100mg 的 sildenafil 与葡萄柚汁并服后，Cmax 会增加 42%，但 AUC 则无明显改变。
⑺ Amiodarone
Amiodarone 在体内会被 CYP3A4 代谢成活性代谢物 N-desethylamiodarone ( N-DEA )。 根据 2000 年 Libersa 等人的研究发现，amiodarone 与 300 毫升的葡萄柚汁并服后，N-DEA 的生成会被抑制。
表一 易与葡萄柚汁产生交互作用之药物
| 药物类别 | 药物 |
| 抗感染剂 | albendazole, artemether, erythromycin, clarithromycin, halofantrine, praziquantil, saquinavir, itraconazole |
| 抗发炎药物 | methylprednisolone |
| 降血脂剂 | atorvastatin, lovastatin, simvastatin |
| 心血管药物 | amiodarone, carvedilol, felodipine, nifedipine, nimodipine, nicardipine, nisoldipine, nitrendipine, sildenafil, verapamil |
| 中枢神经作用剂 | amitriptyline, buspirone, carbamazepine, diazepam, midazolam, scopolamine, sertraline, triazolam |
| 荷尔蒙制剂 | ethinylestradiol |
| 肠胃道药物 | cisapride |
| 抗组织胺 | astemizole, terfenadine |
| 免疫抑制剂 | cyclosporine, tacrolimus |
| 性功能障碍药物 | sildenafil, tadalafil |
表二 葡萄柚汁对各药品药物动力学之影响及机转 ( 以老年人为研究对象 )
| 药物 | 影响 | 机转 | 药物 | 影响 | 机转 |
| amiodarone | ↑Cmax 84% , ↑AUC 50% | 抑制CYP3A4 | lovastatin | ↑Cmax 12倍 , ↑AUC 15倍 | 抑制CYP3A4 |
| cyclosporine | ↑Cmax 0-78% , ↑AUC 8-71% , ↑Tmax 93% | 抑制CYP3A4 , 减缓胃排空 | nifedipine | ↑Cmax 15% , ↑AUC 40% | 抑制CYP3A4 |
| midazolam | ↑Cmax 56% , ↑AUC 52% | 抑制CYP3A4 | felodipine | ↑Cmax 127-310% , ↑AUC 123-330% | 抑制CYP3A4 |
| sertraline | ↑plasma trough levels 47% | 抑制CYP3A4 | amlodipine | ↑Cmax 15% , ↑AUC 14% | 抑制CYP3A4 |
| fluoxamine | ↑Cmax 1.3 倍 , ↑AUC 1.6倍 | 抑制CYP3A4 | verapamil | ↑Cmax 40-57% , ↑AUC 28-36% | 抑制CYP3A4 |
| buspirone | ↑Cmax 4倍 , ↑AUC 6倍 , ↑Tmax | 抑制CYP3A4 , 减缓胃排空 | saquinavir | ↑Cmax 100% , ↑AUC 50% | 抑制CYP3A4 |
| carbamazepine | ↑Cmax 40% , ↑AUC 40.8% | 抑制CYP3A4 | erythromycin | ↑Cmax 52% , ↑AUC 49% | 抑制CYP3A4 |
| scopolamine | ↑Cmax 30% , ↑Tmax 188% | 抑制CYP3A4 , 减缓胃排空 | estradiol | ↑Cmax 37% , ↑AUC 28% | 抑制CYP3A4 |
| methadone | ↑Cmax 17% , ↑AUC 17% | 抑制CYP3A4 | sildenafil | ↑AUC 23% | 抑制CYP3A4 |
| dextromethorphan | ↑AUC 5.4倍 | 抑制CYP3A4 | cilostazol | ↑Cmax 50% | 抑制CYP3A4 |
| simvastatin | ↑Cmax 9倍 , ↑AUC 16倍 | 抑制CYP3A4 | quinidine | ↑Tmax1.6-3.3小時 , ↓AUC | 抑制CYP3A4及 OATP |
※老年人每天饮用250-750ml葡萄柚汁，连续 5-7天。
危险因子
虽然葡萄柚汁造成严重药物交互作用的报道并不多，但对于下列情形下之病人，仍需特别注意：
⑴ 初次且大量服用葡萄柚汁者。
⑵ 严重之肝脏疾病患者。
⑶ 特异性体质 （ 肠道有较高的酵素浓度 ） 者。
⑷ 老年人。
临床需注意之事项
一般人肠道中 CYP3A4 的浓度，有高达 8-13 倍的个体差异性，所以葡萄柚汁对每个人的影响程度皆不尽相同；肠道酵素浓度越高者，药物的生体可用率会越低，受葡萄柚汁的影响会越大 ( 表三 )。
葡萄柚汁虽然会明显增加药物之血中浓度，但病人之临床反应往往不会与药物之血中浓度成正比，所以临床上在评估葡萄柚汁之药物交互作用时，除了监测药物血中浓度外，更要特别注意病人之临床反应。
另外，葡萄柚的品种 ( 白肉>红肉 )、部位 ( 果皮>果肉>种子 )、加工过程 ( 机器压榨>人工压榨 ) 及浓度 ( 浓缩果汁>一般果汁 )，都会影响葡萄柚汁的作用强度。
表三 葡萄柚汁对不同生体可用率药物的影响
| 药物原本生体可用率 | 药物 | AUC (%) （葡萄柚汁/水） | Cmax (%) （葡萄柚汁/水） | ||||||||||||||||||
| ＜5% |
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| 15-20% |
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| 30-40% |
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| 60%-70% |
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| ＞80% |
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结论
葡葡柚汁富含维他命、矿物质及膳食纤维，是一种理想的食物补充品；不过，这10-20年来的研究证实，葡葡柚汁会与药物产生明显的药物交互作用。 虽然，葡葡柚汁引起严重药物交互作用之文献报道并不常见，但对于高危险群之病人/药物，仍应尽量避免同时 ( 至少要间隔 1-3 天以上 ) 服用葡萄柚汁，或是以其它药物 ( 表四 ) 或果汁 ( 例：柳橙汁 ) 来替代。
表四 葡萄柚汁产生之药物交互作用及其替代药物
| 药物类别 | 药物 | 药物交互作用 | 替代药物 | |||||
| 抗心律不整 |
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digoxin , diltiazem , verapamil , beta blockers | |||||
| 钙离子通道阻断剂 |
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增加药物的血中浓度，造成潮红、外围水肿、头痛、心跳加快、姿势性低血压及心肌梗塞。 | amlodipine , diltiazem , verapamil | |||||
| 降血脂 ( statin 类 ) |
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增加药物的血中浓度，可能造成头痛、肠胃不适、肝炎及肌病变（肌痛）。 | fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, fibric acids, nicotinicacid, bile acid sequestrants | |||||
| 免疫抑制剂 |
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增加药物的血中浓度，可能造成肾毒性、肝毒性及增加免疫抑制作用。 | 无其它适合之替代药物 | |||||
| 蛋白酶抑制剂 | saquinavir | 增加药物的血中浓度，可能造成头痛、疲累、不眠及焦虑。 | amprenavir , atazanavir , fosamprenavir , indinavir , lopinavir/ritonavir , nelfinavir , ritonavir |
另外，对于葡萄柚汁活性成分之发现，则有助于其它潜在可能会产生药物交互作用之食物的发现，借以来预防其它食物-药物交互作用的产生；至于是否能利用此种活性成分，来增加特定药物 ( 例：cyclosporine ) 之血中浓度，以减少药物之剂量及费用，则有待更进一步之研究。
( 奇美医院药剂部药师 黄宗贤 )
