摘要

许多更年期妇女受血管舒缩障碍、潮热、头痛、情绪紊乱、盗汗、阴道干燥等症状所苦。 西药之荷尔蒙替代疗法 ( hormone replacement therapy，HRT ) 是治疗更年期症状的有效方法之一。 但对于担心西药副作用的女性而言，强调辨证论治之中医在治疗上有其优势和特色。 桂枝茯苓丸为一活血化瘀之方剂，常用于血瘀证之更年期妇女。 本研究回顾桂枝茯苓丸用于更年期妇女之临床研究，探讨其治疗效益及药物交互作用。

前言

更年期障碍是妇女在停经时期所表现的一系列综合症状，许多女性于此时患有血管舒缩障碍、潮热、头痛、情绪紊乱、盗汗、阴道干燥等问题。 现代医学认为更年期障碍与卵巢功能衰退有密切关系，由于卵巢分泌雌性激素 ( estrogen ) 与黄体素 ( progesterone ) 的功能减退，使得下视丘-脑下垂体-卵巢之间的平衡产生变化，因回馈抑制作用减弱，致使下视丘、脑下垂体功能亢进，表现为促性腺激素 ( follicle stimulating hormone，FSH、 luteinizing hormone，LH ) 分泌增多，进而影响自主神经的调节作用。 药物治疗方面，荷尔蒙替代疗法 ( hormone replacement therapy，HRT ) 是治疗更年期症状的有效方法之一，对于血管舒缩症状、情绪问题及阴道干燥尤有显著效果。 然而，流行病学研究曾指出，荷尔蒙替代疗法可能增加中风、深层静脉栓塞、乳癌的风险。 对于担心药物副作用或有相关病史的女性而言，中医便成为更年期障碍治疗的另一曙光。

桂枝茯苓丸简介

桂枝茯苓丸为更年期症候群的常用方剂，归属于理血剂，出典于《金匮要略》，具活血化瘀、缓消症块之效能。 适用表现有热潮红、腿冷、颈部疼痛僵硬、少腹症块、腹痛拒按之血瘀证患者。 本方组成含有等分量之桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、赤芍。 方中桂枝温通血脉、消散瘀血，茯苓益心脾之气而能渗利下行，桃仁破血散结，牡丹皮与赤芍凉血散瘀。 此方中含有牡丹皮、桃仁等活血药物，孕妇需慎用，以免引起流产或早产。 气虚不摄、血海空虚者忌用本方。 随着中医药实证的发展，已有临床研究揭露桂枝茯苓丸用于妇女更年期相关症候之效益，本研究以此为题作一综述。

桂枝茯苓丸用于更年期妇女之临床文献回顾

㈠ 改善热潮红与外围血流

热潮红是更年期症候群最明显的症状，多发于下午、黄昏或夜间，通常最先感到头部胀痛，随即面部发热、潮红，自颈部往头部扩散，常持续十多分钟即慢慢消退。

一篇研究探讨雌激素与桂枝茯苓丸对停经后热潮红女性外围血流的影响：该研究收入患有更年期症候群的停经后女性，纳入标准为未患有慢性疾病且 90 天内未使用 HRT 治疗；排除标准为血栓病史、冠心病、中风、高血压、血液凝集疾患。 将出现热潮红之女性随机分为两组：给予 Premarin 或 Provera 之 HRT 及桂枝茯苓丸，并以激光都卜勒流量计 ( laser doppler flowmetry ) 测量药物治疗前与治疗一个月后，下巴、手指中指、脚趾中趾之血流量。 文献结果指出，热潮红是面部血流增加而引起，且热潮红者之下肢血流量相较无热潮红者，下肢血流量低。 比较以桂枝茯苓丸 ( 7.5克/日 ) 及 HRT ( Premarin 0.625 毫克/日或 Provera 2.5 毫克/日 ) 治疗一个月前后之血流变化：桂枝茯苓丸抑制热潮红引起的面部、手部血流量上升，并增加下肢血流量，使血液循环至下肢。 HRT 则降低面部、上肢血流，不会改变下肢血流。 从上可知，桂枝茯苓丸的主要作用可能是矫正人体面部、上肢与下肢的血流分布不均。

另一篇研究指出，妇女热潮红与血中降钙素基因相关肽 ( calcitonin gene-related peptide，CGRP ) 上升有关，在热潮红出现时，血中 CGRP 亦上升。 CGRP 为一种由外围神经及中枢神经制造的神经肽，有强的血管舒张作用。 研究比较停经后妇女以桂枝茯苓丸 ( 7.5 克/日，四周 ) 治疗前与后，血中 CGRP 水平及热潮红发作频率，结果显示，桂枝茯苓丸降低停经后妇女血中 CGRP 水平，并减少热潮红的发生次数。

介白素-8 ( interleukin-8，IL-8 ) 亦是热潮红的生物指标，IL-8 为一种热调节的细胞激素，热潮红妇女血中 IL-8 的浓度显著高于正常妇女。 西药之穿皮雌激素治疗可降低 IL-8 的水平。 研究指出，以桂枝茯苓丸治疗 ( 7.5克/日，六个月 )，可降低围绝经期 ( perimenopause ) 热潮红妇女之血中 IL-8 浓度。

综合以上的临床研究可知，桂枝茯苓丸通过矫正全身血流之分布、降低血管舒张因子 CGRP、IL-8 的血中浓度，以改善妇女更年期之热潮红症状。

㈡ 调节血压

年轻女性较男性不易罹患心血管疾病，然而此优势在更年期后便被逆转，原因是卵巢功能衰退、失去雌激素对心血管的保护作用。 由于高血压是心血管疾病的危险因子之一，故更年期女性更需注意血压控制以预防心血管疾病的发生。

一篇回顾性世代研究曾探讨患有高血压 ( 或血压偏高 ) 之围绝经期妇女或停经后妇女服用桂枝茯苓丸之效果，与控制组 ( 无服中药 ) 相比，患者之体重、身体质量指数、体脂肪无显著改变，然而服用桂枝茯苓丸组别的收缩压、舒张压、脉搏率及静态能量消耗均明显降低。 动物研究指出：桂枝茯苓丸具调节血液流变之作用，藉由抑制脂质过氧化物的形成以减少主动脉粥状斑块产生； 并透过增加细胞内 ATP 含量以促进红细胞细胞膜的黏弹性 ( viscoelasticity )，从而增加红细胞的变形力 ( deformability )。

综合上述，可推测桂枝茯苓丸是藉由调节血液流变性，增加红血球黏弹性与变形力、减少动脉粥状斑块的产生，以达到降血压之作用。

㈢ 睡眠障碍

失眠的定义是入睡困难，超过半小时仍无法入睡 ( difficulty falling asleep )、睡眠维持困难，半夜容易醒来且醒后便不易入睡 ( sleep continuity disturbance )、易提早醒来，很早便醒来且醒后不易入睡 ( early morning awakening )、或是睡眠质量差而感觉无恢复精力 ( 无恢复性睡眠 non-restorative sleep )。 失眠同时也是中年妇女的常见疾患，易影响白天的日常作息与生活质量，自停经前到围绝经期及停经后，妇女失眠的盛行率增加。 睡眠障碍已知可能与更年期妇女血管舒缩症状及情绪波动有关。

一篇回顾性研究比较妇科常用之三种复方──桂枝茯苓丸 ( 组成为桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、赤芍 )、加味逍遥散 ( 组成为当归、白术、白芍、柴胡、茯苓、炙甘草、牡丹皮、山栀 子、煨姜、薄荷 )、当归芍药散 ( 组成为当归、白芍、茯苓、白术、泽泻、川芎 ) 对睡眠障碍之更年期妇女治疗前、后之效果，结果指出：桂枝茯苓丸改善患者主观感受之睡眠障碍、减轻盗汗症状； 加味逍遥散减低睡眠中断的频率；当归芍药散有效缓解主观睡眠障碍、改善入睡困难、睡眠中断与无恢复性睡眠。 该研究亦发现桂枝茯苓丸有助降低血压及脉搏率，从上可推知，桂枝茯苓丸适用于交感神经兴奋而有血压、脉搏率偏高，进而影响睡眠质量之患者。

㈣ 药物交互作用

许多患者会服用中药以改善更年期症状，故需留意患者是否同时服用中药、西药、健康食品、保健食品等，并给予适当建议。

从药效学观点来看，桂枝茯苓丸具活血化瘀、缓消症块之中医效能。 动物研究曾指出，桂枝茯苓丸抑制血小板凝集，亦可改善红血球细胞的变形能力及血液黏度。 故服用本方时需注意是否正服用具抗凝血作用的药品。

自药物动力学观点分析桂枝茯苓丸可能有的中西药交互作用。 据先前研究，健康女性服用七天桂枝茯苓丸后，CYP1A2 活性被抑制，但不影响 CYP2D6、CYP3A、XO ( xanthine oxidase ) 或 NAT2 的活性 ( N-acetyltransferase 2 )。 CYP1A2 是负责将内生雌激素，17β-estradiol (E) 及 estrone (E) 转化成 2-羟化代谢物之酵素，此为雌激素之主要代谢途径。 因桂枝茯苓丸降低 16% CYP1A2 之活性，故推测此方可能会影响内生性与外源性雌激素的配置 ( disposition )。 但另一研究指出，6 位停经后女性在长期服用桂枝茯苓丸后，血中的内生性雌激素水平并无显著变化。 目前无可用的研究数据指出，桂枝茯苓丸与外源性雌激素 ( 如 HRT ) 共同使用会增加治疗效益或增加不良反应。 综上所述，桂枝茯苓丸抑制 CYP1A2 之活性，服用此药时应注意患者是否服 CYP1A2 代谢之药品、监测外源性雌激素使用之效益与安全性。

结论

桂枝茯苓丸为一活血化瘀之理血剂，适用血瘀证之患者。 于更年期妇女之临床应用，从临床实证研究可知，有助改善患者热潮红症状与调节全身的血流分布、改善高血压患者之血压、改善睡眠障碍及盗汗症状。 服用本方时需注意是否并服抗凝血剂及 CYP1A2 代谢之药品或食品，应密切监控并服药物之疗效与安全性。

( 台北市立联合医院林森中医昆明院区药剂科药师 黄品臻 )